Transportadores de glucosa y ejercicio
físico
Dra. Patricia S. Minuchin
Resumen:
La información científica disponible acerca de la regulación de la entrada de
glucosa a la célula muscular es amplia y ha crecido exponencialmente en los últimos
años debido a las nuevas técnicas de estudio. Hasta hace poco tiempo, se
pensaba que este mecanismo dependía exclusivamente de la insulina y su receptor
en la membrana. Hoy se sabe que el
ejercicio puede estimular el transporte de glucosa hacia el interior de la célula
muscular por una cascada de activación diferente que el de la insulina, y sin
su presencia (durante el ejercicio y por un determinado tiempo postejercicio).
Esto es sumamente importante, no sólo a tener en cuenta como recurso terapéutico
para las personas que padecen diabetes, sino también para los deportistas que
dependen de sus reservas de glucógeno muscular para posponer la fatiga.
Química y clasificación de los transportadores de glucosa:
Los Gluts son una familia de proteínas con una secuencia determinada,
codificada por diferentes genes. Todos los Gluts tienen una estructura en común
de 12 zonas hidrófobas que permanecen en contacto con una membrana (citoplasmática
o del Sistema retículo endoplasmático) de las células, mientras que las
terminaciones amino en un extremo y carboxi en otro extremo son intracitoplasmáticas.
Se han identificado 12 Gluts. Se numeran según su orden de descubrimiento. El
primero (Glut1), se identificó en 1985. Algunos se ubican en todas las células,
mientras que otros sólo en algunos tejidos u órganos. Los más relacionados
con el ejercicio son el Glut1 y Glut4.
GLUT1:
Se encuentra en todas las células . Tienen una elevada afinidad por la glucosa,
aunque también por la galactosa. Su función principal sería la de mantener la
glucosa basal en la célula y posibilitar la entrada de glucosa en reposo. No
aumenta en el músculo con el entrenamiento, ni consumiendo carbohidratos
durante y posterior al entrenamiento. Tampoco lo aumenta el ayuno. Aumentan su
expresión en las hipoglucemias por lo que trataría de proteger al cerebro de
las mismas (se encuentra disminuido en algunas epilepsias refractarias al
tratamiento en niños con glucemias normales pero reducción de la glucosa
cerebroespinal). El glut1 y glut2 se han hallado en cerebros de fetos de 10 a 21
semanas (etapas tempranas del desarrollo) con lo que se sugiere que interviene
en el desarrollo del SNC (10).
La insulina estimula el Glut4 que se halla en túbulos transversos para que se
dirijan a la membrana celular y así captar glucosa (2). Sin embargo, no parecería
alterar la posición o distribución de los Glut1 ya presentes en el sarcolema.
La glucosa, una vez dentro del músculo, se queda para unirse a un fosfato, y
luego, depositarse como glucógeno.
Otro estudio demuestra que el Glut1 aumenta tras 31 días (no antes ) de
ejercicio aeróbico (2 hs, al 60% del Vo2 máximo) a diferencia del Glut4 que,
como veremos mas adelante, aumenta en sólo 5 días (53).
GLUT4:
Se expresa en tejido adiposo y en el músculo (cardíaco y esquelético).
Estaría relacionado a la incorporación de glucosa mediada por insulina, que
afecta los túbulos transversos en la fibra muscular, pero muchos estudios
prueban que existe un mecanismo no insulino dependiente, como veremos más
adelante.
El Glut4 está presente en vesículas intracitoplasmáticas. Ante la ingesta de
alimentos se dirigen a la membrana celular donde se fusionan ,quedando expuesto
al medio extracelular y capturando la glucosa. Esto ocurre por la fosforilación
de la tirosina presente en la subunidad beta del receptor insulínico lo cual
sería la señal que la insulina unida al receptor provoca para que el Glut4
capte glucosa , pero está probado que con el ejercicio la señal sería otra
(47).
El ejercicio aumenta la expresión de glut4 permitiendo este mecanismo de
traslación hacia la membrana celular y aumentando la captación de glucosa aún
sin insulina (2).
El músculo denervado tiene menor concentración de Glut4, lo que sugiere una
relación directa del Glut4 con la actividad neuromuscular.
La estimulación eléctrica de éstos músculos denervados (10 Hz, 8 hs/d por 20
días) aumentan su contenido de Glut4 y también de la citrato sintetasa . La
estimulación por 30-40 días no aumenta más los Glut4 pero sí continúa
aumentando la citrato sintetasa. A los 60-90 días se encuentra el plateau de la
citrato sintetasa. Esto sugiere que el Glut4 y la citrato sintetasa aumentan con
la actividad neuromuscular, aunque su vida media sea diferente (17).
Algunos estudios recientes demuestran que el ejercicio aumenta la transcripción
genética del Glut4 dependiente de la concentración de energía intracelular y
la concentración de calcio (31). Sería la disminución en la concentración de
ATP intramuscular inducida por el ejercicio, lo que estimula el aumento de Glut4
y de la enzima Citrato sintetasa (enzima que transforma la Acetyl CoA en
citrato, precursor de ácidos grasos en el ciclo de Krebs). Ciertos ácidos
grasos no esterificados también inhiben a la citrato sintetasa (12).
El ejercicio a través del AMP, activado por la proteín kinasa trasladaría a
los Glut4 a la membrana (32). La AMPK (AMP kinasa, isoforma alfa 2 ) aumenta
entonces la traslocación del Glut4 y aumenta también la oxidación de ácidos
grasos (57).
También el ejercicio mejora la distribución de las vesículas reclutándolas
en la superficie celular. En la DBT tipo 2 estaría fallando este mecanismo de
traslocación .No la cantidad de glut4 muscular, sino su mecanismo (la
transducción de la insulina con su receptor estaría dependiente del sustrato
1-fosfatidil-inositol 3-kinasa que sí estaría alterado en la DMNID (26)(29).
También se hallaron anomalías genéticas en la expresión del Glut4 del tejido
adiposo, pero el ejercicio físico modifica la proteín kinasa asociada al
aumento de la transcripción del Glut4 en el tejido muscular(27).
Se han hecho estudios de lo que sucede con la célula adiposa ante el ejercicio
en ratas, y se llegó a la conclusión que el ejercicio aumenta la traslación
insulinodependiente del Glut4 en la célula adiposa, (aunque el tamaño del
adipocito disminuye por uso de su reserva de sustrato) (45).
En adipositos se ha encontrado que los AGL reducen la expresión genética del
Glut4 (56). Quizás este sea el mecanismo por el cual ante la presencia de AGL ,
disminuye la captación de glucosa a nivel celular (a través de inhibir a su
transportador pero por su mecanismo insulino dependiente). Un estudio demuestra
que el lactato disminuye la utilización de la glucosa en fibras tipoI (pero no
en las tipo II). Y se halló una disminución correlativa de Glut4 RNAm. O sea
que actúa a nivel génico. El lactato también aumentó la PDH (piruvato
dehidrogenasa) y su RNAm también. O sea, que el lactato declinaría la
utilización de glucosa a través de su transportador, sin embargo, aumenta el
glucógeno muscular. No se sabe aún si por acción directa sobre la hexoquinasa
o por aumento de la gluconeogénesis hepática (56).
Algunos estados patológicos como la diabetes y la obesidad que cursan con
hiperlactacidemia crónica, podrían ser una causa fisiopatológica mas de la
insulino resistencia (56).
Aparentemente, el ayuno postejercicio aumenta el RNAm del Glut4, pero es la
disponibilidad de glucosa la que aumenta la expresión de Glut4 en la membrana.
Los dos mecanismos regularían la captación muscular de glucosa y protegerían
al músculo contra la hipoglucemia postejercicio (11)Las fibras lentas poseen
una mayor respuesta de depleción ante ejercicios aeróbicos, y una mayor
repleción post ejercicio. Esta última respuesta se ve aumentada con la
suplementación con carbohidratos durante y post ejercicio.
Y es proporcional a la concentración de glut4 (en ambas fibras). Sin embargo,
la suplementación con carbohidratos parece disminuir el RNAm, por lo que el
aumento del gut4 y del glucógeno muscular cuando se suplementa, estaría
determinado por un mecanismo insulino dependiente que optimiza la traslocación
del RNAm. Se deduce que el aumento de Glut4 tiene dos controles:
1)Pretraslación (dependiente del RNAm ) que se estimula con el ejercicio, pero
no con el ayuno o la suplementación con carbohidratos sola.
2) Traslacional: la suplementación optimiza la traslación del Glut4 solo con
el ejercicio (a pesar de disminuir el RNAm) comparado con el ejercitado en
ayunas (20).
Los patrones de resíntesis de glucógeno muscular postejercicio tienen 2 fases.
La primera fase rápida es insulino-independiente, (es la primera hora
post-ejercicio) ésta es seguida por una fase más lenta insulino-dependiente.
Por otro lado parecería que el aumento de glucógeno muscular, autolimita su síntesis,
como un mecanismo de autorregulación que protegería al músculo de la
hipercompensación contra niveles dañinos para la misma fibra muscular. Los
mecanismos íntimos aún se desconocen, pues la actividad de síntesis de glucógeno
disminuye (si el glucógeno muscular está aumentado), aunque aumente el Glut4 y
la hexoquinasa postejercicio. Posiblemente tenga que ver con la disminución de
la sensibilidad a la insulina (6) ó con las moléculas de proglucógeno (75%)
mas utilizable y las de macroglucógeno (25%), menos utilizables y más unidas a
las vesículas de Glut4 (hipótesis de Adam, Tarnopolski,98’). Y no existirían
diferencias entre sexo masculino y femenino en la proporción de pro y macroglucógeno
(sí en la cantidad total de glucógeno que es menor en la mujer sólo por menor
ingesta calórica) (54).
Sin embargo recién se probó la corta vida media del glut4 con el trabajo de
Helen Host, John Holloszi y col. (19) Ellos entrenaron 2 grupos, uno por 5 días
y otro por 5 semanas. (6 hs por día = dos veces 3 hs separadas por 45 minutos
de descanso) y los compararon con controles no entrenados.
El glut4 aumentó un 90% (inesperadamente más que en los trabajos anteriores),
la citrato sintetasa un 23%, y la hexoquinasa un 28% en los que entrenaron por 5
días (respecto de los controles) y valores similares a los que se entrenó 5
semanas (aumentó 2,5 veces la glut4). Se midió el glut4 por anticuerpos
monoclonales y luego por densitometría .
Pero 40 hs post ejercicio los valores de glut4 ya eran similares a los del grupo
control, tanto en los que entrenaron 5 días como 5 semanas. La hexoquinasa y la
citrato sintetasa a las 40 hs aún estaban aumentadas. Esto significa que la
vida media del glut4 oscila de 8-10 hs, a diferencia de la vida media de la
citrato sintetasa que es de 7 días.
El ejercicio aumenta el glut4 por corto tiempo, y aumenta la sensibilidad a la
insulina por más tiempo, lo que aumenta el glucógeno muscular aún cuando los
glut4 descendieron a niveles de reposo. Esta sensibilidad se revierte
proporcionalmente a la supercompensación de glucógeno, producida al ingerir
carbohidratos durante y postejercicio) por mecanismos íntimos aún no muy
estudiados.
Conclusiones:
·El estímulo eléctrico aumenta el glut4
·La fase temprana post-ejercicio: es independiente de la insulina (aumenta el
RNAm del glut4 y su síntesis)
·La insulina estimula glut4 especialmente en la fase tardía (5 a 24 hs
postejercicio)
·La suplementación con carbohidratos durante y postejercicio aumenta los
niveles de glucógeno muscular (aunque disminuye el RNAm del glut4).
·Cuando el glucógeno muscular es muy alto, su síntesis no aumenta
postejercicio aunque aumente el Glut4 y la hexoquinasa, posiblemente por aumento
de la sensibilidad a la insulina
·El glut4 tiene una vida media breve (importante la ejercitación diaria para
DBT II)
·El ejercicio reduce la posibilidad de desarrollar DBT II (39)
·La creatina ayuda a que el Glut4 no disminuya a causa de una inmovilización y
se recupere mas rápidamente el glucógeno muscular tras 3 semanas de
rehabilitación.
Futuras direcciones:
Durante mucho tiempo se ha tratado de saber cuáles son los mecanismos que
regulan la captación de glucosa por la célula muscular. Hoy en día se sabe
que las señales celulares son muchas y aún no se conocen todas, pero la
insulina no es la única señal que permite la entrada de glucosa , como se
pensaba antiguamente. El ejercicio , por mecanismos de cascada de activación
diferentes produce un aumento en su transportador de membrana.
Esto debe ser utilizado no sólo para tratar a personas con diabetes, sino para
saber qué, cuánto y cuándo es el momento de ingerir alimentos ricos en
carbohidratos, mejorando así la carga de glucógeno muscular y posponiendo la
fatiga.
Si bien sabemos que estadísticamente los partidos se “ganan”
en los segundos
tiempos; una de las respuestas posibles es que aquellos deportistas que estén
menos agotados podrán realizar técnicamente lo mismo en los segundos tiempos
de lo que realizaron los primeros 45 minutos. Por lo que aquellos que optimicen
sus reservas glucogénicas junto a una preparación física adecuada
(periodización de la nutrición junto con el entrenamiento) tendrán mas chance
de convertir mas goles. La nutrición, muchas veces “hace la diferencia”.
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